文｜氨基观察
(相关资料图)
当一家公司的技术遥遥领先，彻底带热这个行业，追赶者们应该怎么办？
自然是差异化竞争。
这就是 ADC 领域正在上演的故事。第一三共带火 ADC 整个赛道之后，所有人一拥而上，企图用差异化技术布局，分得一杯羹。
ADC 市场注定将风起云涌。毕竟，ADC 可升级空间实在太多，连接子、毒素、抗体之间的更换都有可能带来不同结果。
即便是第一三共卡住身位的 HER2-ADC 领域，依然有突围空间。包括恒瑞医药在内的国内企业，便开启变身大赛。
不过，热闹之外，也需要留有几分理性。毕竟，药物的研发就像是解题，只有当答案真正出炉的时候，才有可能上岸。在此之前，任何步骤都可能是徒劳的。
在 ADC 领域，看似逻辑严谨的解题思路，有时候可能只是 " 死胡同 "。即使早期数据极为优异，但随着临床推进，局势大变未尝没有可能。
已经成立二十余年的老劲旅 Mersana，就诠释了一场 ADC 领域典型的翻车事件。
聚光灯下的 " 颠覆者 "
一家 biotech 尚未有管线上市，又该如何证明自己的价值？
答案大致分为：管理层是否拥有足够光鲜的履历？公司是否具备解决痛点的技术？以及，研发管线有没有得到大药厂的背书？
而 Mersana，恰恰拥有 " 豪华三件套 "。
首先，是经验丰富的管理层。从研发到临床，Mersana 的相关部门负责人，均来自顶尖大药厂。例如，临床开发环节的杨旭博士，之前在百时美施贵宝工作。根据公司官网表述，杨旭在 O 药的临床开发过程中，起到了 " 关键作用 "。
其次，解决痛点的技术平台。在传统的 ADC 疗法中，具有癌症细胞靶向能力的单克隆抗体与细胞毒性有效载荷结合，当分子进入肿瘤细胞时，细胞毒性有效负载被释放，杀死细胞。这里有两个限制；一是脱靶毒性，二是仅具有细胞毒性的有效载荷。
Mersana 试图通过使用其平台，开发更具针对性的疗法来克服这两个限制，并创造 ADC 携带免疫刺激有效载荷而不是细胞毒性有效载荷的能力。基于这一目的，Mersana 打造了 DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen 和 Immunosynhen 四大平台。
最后，是大药企的背书。基于技术平台，Mersana 搭建了极为丰富的管线。这些管线也成功吸引到大药厂的目光。
例如，2022 年 8 月 9 日，葛兰素史克以 1 亿美元的首付款，最高 13.6 亿美元的里程碑款，拿下了 Mersana 公司的床前 HER2-ADC 药物 XMT-2056。除了葛兰素史克，Mersana 合作的对象还包括默沙东、强生等顶级药厂。毫无疑问，Mersana 是一家处在舞台中央、聚光灯下的 ADC 公司。而其上市后的高光时刻是 2020 年 9 月，公司市值接近 30 亿美金，超过 200 亿人民币。
不过，辉煌注定只属于过去。
暂未能经受住考验
2023 年以来，Mersana 遭遇的打击可谓是接二连三。
被葛兰素史克寄予厚望的 XMT-2056，就途生变故。XMT-2056 的特点，是将毒素替换成了 STING 激动剂。通过利用 ADC 策略，可以实现全身给药，使得 STING 激活先天免疫系统，以杀伤肿瘤。
XMT-2056 的 DAR（药物抗体比）为 8，较高的 DAR 使得它在临床前肿瘤模型中表现不错，不管是在 HER2 高表达还是低表达模型中，都表现出强大的抗肿瘤活性。
但不可忽视的一点是，ADC 药物强大的抗肿瘤活性往往与高毒性相伴。在 XMT-2056 的临床试验中，XMT-2056 刚刚对第二位患者进行最低剂量的测试，就出现了一例死亡事件。
这也意味着，XMT-2056 的药物治疗窗口极窄，用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。就这一点来看，XMT-2056 似乎很难有未来。
今年 3 月份，随着临床暂停消息的公布，Mersana 股价跌幅超过 10%。这还只是开始，真正的打击，是其首发 NaPi2bADC 的进展。
在 7 月 27 日，公司宣布首发管线 NaPi2bADC 新药 XMT-1536 的 UPLIFT 临床试验未达到其主要终点。
对于 NaPi2b 阳性人群，研究者评估和 IRR 评估的 ORR 率分别为 15.6% 和 16.3%。相比于 1 期临床，该结果数据大幅下滑。这一消息，让 Mersana 股价单日跌幅达到了 72%。
对于 Mersana 来说，这或许又是一项技术不过关引发的翻车事件。实际上，早在今年 6 月 15 日，Mersana 就宣布，治疗卵巢癌的三期临床 UP-NEXT 和一期临床 UPGRADE-A 部分暂停，原因是发生了严重的出血事件。受这个消息影响，Mersana 股价当天同样大跌近 60%。
在一连串的打击之下，Mersana 股价距离高点跌幅已达 96%。如今，这家明星公司，昔日光环早已不再，也过上了裁员的日子。
一场 ADC 领域的典型翻车事件
Mersana 遭遇的打击，可以说是 ADC 领域的典型翻车事件。
结构的特殊性，决定了 ADC 的连接子、毒素、抗体三部分，都有改进空间。换句话说，任何一部分都有故事可讲。
Mersana 就是一家极其典型的公司，基于痛点给出解决之道，并且拥有豪华的管理层阵容、大药企背书。看起来，Mersana 的成功是水到渠成之事。但显而易见的是，ADC 领域的机会虽然肉眼可见，但门槛绝对不低。
ADC 药物的研发不是简单的算术题，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是 1+1+1＞3 的关系，而是涉及到复杂而精巧的作用机制，牵一发而动全身。
基于技术的改造，并不总是能够变成实际。这也是国内药企进军 ADC 领域，必须要注意的风险。
ADC 领域火热的当下，国内药企也在加码 ADC 药物研发。像 Mersana 拥有 " 豪华三件套 " 的药企不在少数。
更甚至，还有药企宣称自己拥有超高的客观缓解率、极为突出的安全性 ...... 这些海外大厂没能突破的桎梏，已然成了国产 ADC 的 " 家常便饭 "。
当然，这些数据可能只是来源于一期临床，或是临床前数据。从根本意义上来说，大部分企业的能力尚处于有待验证阶段。
而 Mersana 的陨落，给火热的 ADC 领域敲醒了警钟。越是热闹的时候，越需要理性的声音。
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